PEDIATRÍA
 Órgano Oficial de la Sociedad Paraguaya de Pediatría
ISSN 1683-9803

Volumen 27 - Número 2 (Julio-Diciembre 2000)

 

Artículo de Revisión

HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL
Dra. Mirta N. Mesquita Ramírez*

INTRODUCCIÓN

    La ictericia neonatal es un fenómeno biológico que ocurre comúnmente en los recién nacidos, como resultado de un disbalance entre la producción y la eliminación de la bilirrubina. Alrededor del 50% de los recién nacidos de término y algo más del 60% de los pretérminos se pondrán ictéricos dentro de la semana de vida.(1,2)

    Desde el punto de vista bioquímico el 70 al 80% de la bilirrubina, se forma a partir de la degradación del hem en el sistema retículoendotelial , por medio de reacciones que envuelven al sistema microsomal hem oxigenase y al sistema citosólico biliverdina reductasa. El 20 al 30% se origina a partir de otras hemoproteínas, como la mioglobina, citocromos, catalasa, oxido nítrico sintetasa etc. En esta reacción lo importante por su trascendencia clínica en la monitorización de la ictericia, es que por cada molécula de bilirrubina formada a partir del hem, se forma una de monóxido de carbono(CO) (1-4)

    El catabolismo de 1 gr de hemoglobina (Hb) produce 35 mg de bilirrubina., la cual se une a la albúmina, para ser conjugada en el hígado y luego ser excretada por el intestino principalmente. 

    El riesgo principal de la hiperbilirrubinemia neonatal, es su potencial neurotoxicidad (Kernicterus), no solo en recién nacidos prematuros y en estado crítico, sino también en recién nacidos (RN) de término aparentemente sanos alimentados al pecho materno. (5-11)

    La bilirrubina también funciona como un antioxidante natural. Se ha demostrado que la bilirrubina no conjugada reacciona con los aniones superoxido y radical peroxílico, como sustrato para las peroxidadasas. También la bilirrubina unida a la albúmina y la conjugada, de manera diferente cada una de ellas, protegen al organismo de sustancias oxidantes. 

    Recientemente en un estudio realizado en Turquía, la concentración del malondialdehido, un metabolito activo de los radicales libres, se encuentra aumentada en pacientes con hiperbilirrubinemia debida a hemólisis. El mecanismo de acción sería el estrés oxidativo producido por la enfermedad hemolítica, que aumenta la actividad de la hem oxigenasa incrementando así la producción de bilirrubina.(12)

 

CAUSAS DE HIPERBILIRRUBINEMIA

  1. Aumento en la producción de bilirrubina
    1. Enfermedad hemolítica del recién nacido
    2. Anemias hemofílicas hereditarias
      1. Defectos de la membrana
      2. Hemoglobinopatías
      3. Defectos enzimáticos
    3. Policitemia
    4. Extravasación de sangre
      1. Deglutida
      2. Cefalohematomas etc.
    5. Aumento de la circulación enterohepática
    6. Inducción del trabajo de parto con oxitocina
  2. Disminución de la secreción de la bilirrubina
    1. Disminución de la captación hepática
      1. Inadecuada perfusión de los sinusoides hepáticos
      2. Deficiencia de las proteínas Y Z
    2. Disminución de la conjugación hepática
      1. Deficiencia enzimática
      2. Inhibición enzimática y el Síndrome de Lucey - Driscoll
    3. Inadecuado transporte fuera del hepatocito D. Obstrucción biliar
  3. Combinación de producción aumentada y disminución de la secreción
    1. Infección bacteriana
    2. Infección connatal
  4. Asociada con la leche materna
  5. Ictericia fisiológica o del desarrollo
  6. Misceláneas
    1. Hipotiroidismo
    2. Galactosemia
    3. Hijo de madre diabética(2)

 

CRITERIOS QUE DESCARTAN EL DIAGNOSTICO DE ICTERICIA FISIOLÓGICA (*)

  1. Ictericia clínica en las primeras 24 horas
  2. Incremento de la bilirrubina mayor a 0,5 mg/kg/día
  3. Bilirrubina total mayor de 12,9 mg/dl en el RN de término y mayor de 15 mg/dl en el RN de pretérmino
  4. Concentración de la bilirrubina directa mayor a 1,5 a 2 mg/dl
  5. Ictericia clínica que persiste por mas de 1 semana en el de término y de 2 semanas en el de pretérmino

(*) La ausencia de estos criterios no implica que la ictericia es fisiológica. Ante la presencia de algunos de estos criterios la ictericia debe ser investigada.(13)

 

EVALUACIÓN DE LA ICTERICIA NEONATAL

    La evaluación de la ictericia neonatal se debe hacer con los siguientes datos:

  1. HISTORIA: Es el inicio de la evaluación de la ictericia. Se deben recoger los datos familiares de ictericia en otros miembros de la familia, especialmente hermanos. Los datos perinatales y obstétricos pueden proveer indicios sobre la presencia de riesgos de aparición de hiperbilirrubinemia.
  2. SIGNOS Y SÍNTOMAS: La presencia de la coloración ictérica de la piel puede ser el único signo clínico. Si hay hemólisis de puede acompañar de otros signos como palidez de piel y mucosas, hepatoesplenomegalia, edema. generalizado (Hidrops Fetalis) etc. Otro síntoma frecuentemente asociado a la hemólisis es la hipoglicemia, como resultado de la hiperplasia pancreática. Se debe buscar la presencia de cefalohematomas y otras hemorragias internas, como causa de hiperbilirrubinemia. La presencia de petequias y púrpuras sugieren la posibilidad de infección connatal.
  3. DATOS DE LABORATORIO: Tradicionalmente el tratamiento de la ictericia neonatal se basó en los niveles en sangre de bilirrubina, que sigue vigente hasta la fecha, a pesar de los nuevos métodos para monitorizarlo. Estos nuevos métodos se basan en mediciones de la producción de bilirrubina, ya que la cifra sérica por sí sola, no puede medir la concentración del pigmento en otros tejidos, por tanto no refleja la producción total del mismo. Los más transcendentes son los siguientes:
    1. BILIRRUBINOMETRIA TRANSCUTANEA: Mide la concentración de bilirrubina en la piel. Este método no fue utilizado por mucho tiempo, por su baja sensibilidad y especificidad ,debido a que factores metabólicos podían alterar los resultados(14).
    2. MEDICIÓN DEL CO EN SANGRE: El CO liberado a partir del catabolismo del hem, (por cada molécula de bilirrubina se forma una de CO), se une a la Hb formando la carboxihemoglobina (HbCO) y así es transportado en la sangre hasta los pulmones, donde es excretado por la respiración. Por lo tanto en condiciones apropiadas, la medición del CO en sangre puede ser utilizada como un índice de producción de bilirrubina. Existen varios trabajos que demostraron la relación entre concentración de HbCO e hiperbilirrubinemia, entre ellos los de Uetani y Nakamura, quienes encontraron que los recién nacidos con enfermedad hemolítica que tenían concentraciones elevadas de HbCO en sangre de cordón ,desarrollaron hiperbilirrubinemia mas severas.(15)
      La medición de la HbCO se realiza por cromatografía de gas o por carboximetría ( técnica similar a la oximetría de pulso).Estos métodos tienen varios inconvenientes, como la interferencia de la Hb fetal(HbF) en la interpretación d e los resultados en recién nacidos y son poco prácticos para su uso corriente en la clínica.(3)
    3. MEDICIÓN DEL CO EN LA RESPIRACIÓN: Otro método utilizado para medir la producción de bilirrubina es la medición de la tasa de excreción pulmonar de CO. El mas utilizado es la medición del CO en le aire espirado al final del volumen tidal(ETCO). Para realizar esta medición se creó un dispositivo, automático y portátil para tomar la muestra de aire espirado, que se conecta con un analizador electroquímico de gas(16).
      Los dispositivos más nuevos cuentan con un sensor de hidrógeno, ya que éste gas puede interferir con la medición del CO, por lo tanto tiene mayor sensibilidad, y se lo llama ETCOc (monóxido de carbono en aire espirado al final del volumen tidal corregido). Actualmente existen analizadores más modernos con medición simultánea del CO2(dióxido de carbono) en el aire espirado(3,15,17).
    4. ESPECTROSCOPIA BASADA EN LA LUZ: Es la utilización de dispositivos de medición basados en la luz, sin penetración corporal, para medir sustancias químicas como la bilirrubina entre otras. La que se encuentra en experimentación es el sistema óptico de resonancia de dispersión y absorbencia de picosegundo (TOFA).
      Este sistema se ha utilizado también para obtener imágenes de los diferentes tejidos del organismo en ratas y es muy prometedor porque es capaz de monitorizar la oxigenación regional por lo que podría aplicarse para investigar cambios bioquímicos a nivel del cerebro, producidos por la bilirrubina(3,11,18).

 

CRITERIOS DE TRATAMIENTO

    Desde la introducción de la luminoterapia (LMT) en el tratamiento de la ictericia neonatal, en la década del 60, ésta modalidad terapéutica sigue siendo utilizada, aunque con nuevos criterios(19).

    La exanguinotransfusión sigue siendo el tratamiento de la hiperbilirrubinemia severa cuando falla la LMT.(20) Las nuevas modalidades terapéuticas tienden a prevenir ictericia grave a través de la regulación de la producción de bilirrubina, con la administración de compuestos con estructuras similares al hem, como las metaloporfirinas que por competencia con aquel por las enzimas, son capaces de disminuir la producción del pigmento. (21)

 

LUMINOTERAPIA

    La LMT disminuye las concentraciones séricas de la bilirrubina por medio de una reacción de fotooxidación y fotoisomerización. Los productos resultantes de estas reacciones, se excretan en la orina o en la bilis. Esta terapéutica ha logrado disminuir la necesidad de exanguinotransfusión aún en presencia de enfermedad hemolítica(22).

    La efectividad de la LMT depende del área de superficie expuesta del recién nacido, las características de la piel y los tejidos del mismo, la dosis de la luz y de su curva de emisión espectral entre otros.

    La fototerapia puede ser convencional (luz blanca a 4,5 a 5 uW/cm2 desde arriba) o intensiva (luz azul 9,5 u W/cm2 arriba y 11 uW/cm2 desde abajo). Esta ultima ha demostrado ser más eficaz. También se ha utilizado la fototerapia fibrooptica con buenos resultados, sola o combinada con la estándar(23-25).

    Después del tratamiento de la ictericia neonatal con los criterios impuestos por la "vigintifobia", se intentaron criterios más liberales en cuanto a las cifras de bilirrubina para iniciar tratamiento con LMT(26).

    La controversia desatada con las dos modalidades terapéuticas (liberal vs. conservador), llevó a la Academia Americana de Pediatría (AAP) en 1994 a publicar las recomendaciones para tratamiento, surgidas luego de la reunión de un subcomité de trabajo, compuesto por neonatólogos, epidemiólogos y pediatras. Las guías de tratamiento se refieren al grupo que presenta mayores controversias en el tratamiento, como los recién nacidos de término sanos con ictericia (constituyen el grupo de pacientes en los que se diagnosticaron Kernicterus en los últimos años) Tabla 1(27).

    Recomendamos la utilización de esta tabla como GUIA del tratamiento de la ictericia en este grupo de pacientes, ya que este esquema ha sido evaluado por mas de 4 años y con su aplicación no se ha reportado casos de Kernicterus(28).

    En cuanto a las GUIAS de tratamiento con LMT en RN de pretérmino y/o bajo peso, consideramos apropiadas las Tablas 2 y 3(29,30).

    Es importante recordar que la mayoría de los esquemas y guías de tratamiento de la hiperbilirrubinemia tienen el objetivo de mantener los niveles de bilirrubina <12 mg/dl en menores de 1500gm, <15 mg/dl en <2500 y menor de 18 mg/dl en Rn de término durante los primeros 5 días de vida(21).

    Todos estos criterios están basados en la medición de la bilirrubina total, se la utiliza en todo el mundo y es muy segura para todos los pacientes. Sin embargo existen otros criterios basados en determinaciones específicas que están siendo evaluadas, entre ellas se encuentran las mediciones de la bilirrubina libre (fracción no unida a la albúmina), la medición del ritmo de producción del pigmento, criterios basados en las condiciones clínicas del paciente, los basados en la capacidad de unión de la albúmina, las mediciones neurofisiológicas (potenciales evocados de tronco, potenciales evocados etc.). (21)



EXANGUINOTRANSFUSION

    En 1963 se publica el primer estudio donde se demuestra la disminución de la mortalidad e incidencia de Kernicterus en recién nacidos con enfermedad hemolítica, tratados con exanguinotransfusión(31). Esta modalidad terapéutica persiste hasta la fecha como estándar de tratamiento en recién nacidos con hemólisis, en quienes la fototerapia ha fracasado, o en cualquier situación en la que las concentraciones séricas de la bilirrubina, se consideran de riesgo para la aparición de Kernicterus.

Indicaciones: No existen criterios muy definidos, pero en general, en un recién nacido con hemólisis, cuya sangre de cordón tiene una Hb <12g/dl con una bilirrubina >4 mg/dl y con aumento de la misma >0,5 mg/dl/h dentro de las 12 hs de vida, estría indicada una exanguinotransfusión, según algunos autores(32). Se pueden considerar también las gráficas de valores de bilirrubina según edad. Tabla 4.(20) En recién nacidos de término sanos las cifras recomendadas por la AAP, se pueden utilizar como guía para indicar exanguinotransfusión, mientras las cifras de la Tabla 2 o la Tabla 4 para los pretérminos.(30)

En general se puede decir que las indicaciones de tratamiento de la hiperbilirrubinemia, tanto LMT como exanguinotransfusión, no sólo dependen de los niveles en el suero de la bilirrubina, sino también de la edad gestacional, edad post natal, condiciones clínicas (presencia de infecciones, asfixia etc.)que hacen al recién nacido mas o menos susceptible al daño neurológico por bilirrubina.

INHIBIDORES DE LA HEM OXIGENASA

    Existen compuestos análogos a la enzima hem oxigenase (enzima limitadora del ritmo en la via catabólica que convierte al hem en bilirrubina), que por medio de una inhibición competitiva de la misma es capaz de disminuir la producción de bilirrubina a partir del hem. (33). Estos compuestos llamados metaloporfirinas se han utilizado tanto como tratamiento como profilaxis de la hiperbilirrubinemia, y se están utilizando en investigaciones clínicas los últimos años.

    La de mayor utilidad en clínica parece ser la Estaño - mesoporfirina (SnMP) por su potencia, biodisponibilidad y menos efectos colaterales. Se la ha estudiado como tratamiento en recién nacidos de pretérmino(34) y en recién nacidos de término, sanos alimentados solo con leche materna, con buenos resultados, pues ha demostrado ser efectivo para controlar la hiperbilirrubinemia sin necesidad de LMT(35,36).

    Existen otras metaloporfirinas como la cromo metaloporfirina (CrMP), la Zinc metaloporfirina (ZnMP) cuya aplicación clínica aún no está determinada.(37,38)

 

PROFILAXIS DE LA HIPERBILIRRUBINEMIA

    Se ha sugerido que la duración de la hiperbilirrubinemia y el nivel máximo de bilirrubina, podría tener un valor significativo en la toxicidad neurológica; por consiguiente se ha recomendado la profilaxis para algunos grupos de recién nacidos(39). Dentro de este grupo se encuentran los recién nacidos con enfermad hemolítica severa diagnosticada antes del parto y los recién nacidos con peso inferior a 1000 gm.

    La profilaxis de la hiperbilirrubinemia puede consistir en:

  1. LMT profiláctica en RN menores de 1000gm
  2. Administración a la madre de fenobarbital antes del parto(40). Algunos trabajos han demostrado la disminución de los requerimientos de exanguinotransfusión. EL mecanismo de acción sería la inducción de la actividad de la glucoroniltransferasa en el hígado.
  3. La administración de SnMP en forma profiláctica(34)
  4. La utilización de inmunoglobulina intravenosa en el período prenatal y en los neonatos con enfermedad hemolítica severa.(41,42)

 

DETECCIÓN DE NEONATOS CON RIESGO DE DESARROLLAR HIPERBILIRRUBINEMIA

    La hiperbilirrubinemia neonatal por la frecuencia con que se presenta (50% de los recién nacidos de término y 60% de los pretérminos se ponen ictéricos en la primera semana de vida) y por su potencialidad de producir daño cerebral (Kernicterus), continua siendo un problema de salud pública.

    Se ha avanzado bastante en el tratamiento y la profilaxis de los pacientes de riesgo, sin embargo el desafío actual, frente a la emergencia del Kernicterus en recién nacidos de término sanos, es poder predecir quienes tiene riesgo de desarrollar hiperbilirrubinemia severa en la primera semana de vida, atendiendo a las políticas de alta precoz implementadas en muchas maternidades en los últimos años.(43-45)

    Ante este problema se han evaluado sistemas de detección de pacientes con riego. Recientemente en Noruega se ha testado la toma de muestra de sangre para dosaje de bilirrubina en el momento del alta, aprovechando la muestra del screening para fenilketonuria e hipotiroidismo congénito. Los resultados demostraron que con este programa se puede detectar hiperbilirrubinemia no esperada y lo suficientemente elevada como para requerir tratamiento. Sin embargo aún no se ha evaluado la superioridad de este método sobre otros como la vigilancia clínica por auxiliares de salud dentro de las 72hs del alta. El screening de bilirrubina tuvo una sensibilidad de solo 65% frente al 59 % del examen clínico dentro de las 72 hs del alta(46).

    Un estudio similar se llevó a cabo en la Universidad de Pennsylvania. Las muestras se tomaron también en ocasión del screening de enfermedades metabólicas y con mediciones de bilirrubina entra las 24 a 72 hs después del alta. Con los resultados de esta serie de determinaciones realizaron un nomograma, de acuerdo al cual dividieron a los pacientes según la bilirrubina inicial como de alto, medio y mínimo riesgo de desarrollar hiperbilirrubinemia severa. Los autores recomiendan utilizar estos delineamientos , junto con las recomendaciones de la AAP.(47)

    La hiperbilirrubinemia sigue siendo un importante problema de salud en el neonato, por varias razones:

  1. Es el diagnóstico mas frecuente en Neonatología(47)
  2. Es la primera causa de reingreso al hospital en el período neonatal(47)
  3. Tiene la capacidad de producir daño neurológico no solo Kernicterus, sino también otras disfunciones neurológicas conocidas hoy día como Disfunción Neurológica inducida por bilirrubina (BIND) (48-50).

    En Neonatología el enfoque actual de la hiperbilirrubinemia, se orienta hacia la prevención por medio de sistemas de screening, para detectar a los neonatos con riesgo, y hacia la profilaxis en los pacientes que por sus antecedentes perinatales pueden desarrollar hiperbilirrubinemia severa (prematuros extremos, enfermedad hemolítica, entre otras.).

    La controversia sigue con los recién nacidos de término sanos ictérica, a pesar de las recomendaciones de la AAP.

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*) Jefa del Servicio de Neonatología.
    Hospital Materno Infantil "Reina Sofía"
    Cruz Roja Paraguaya. Asunción.
Volumen 27 Número 2 Julio-Diciembre 2000